慈安宮主祀天上聖母、保生大帝，據廟方所編纂之《港口公廟慈安宮沿革誌》記載，港口居民先祖渡海來台時隨身請來白礁慈濟宮的保生大帝與與合祀於同一宮內主安胎保產、調和婚姻的廣惠夫人，及隨船護航的天上聖母，清康熙年間，始建於目前港口村(今改為港口里)236號，至嘉慶22年（1817）乃遷建於現址。（《安定鄉志》則記載為：慈安宮創建於清嘉慶21年（1816) 初建廟址在今港南村港口 328 之 1 號民宅右側空地）。

同治12年（1873) 5 月 l 日發生大震災，廟宇毀損倒塌，其後由董事王讀、王解共同發起重建。

日治時期昭和2年（1927）董事王天雨發起修建本廟，昭和12年（1937）再由董事王天雨及地方耆老王典、下鴉母、干乳、王賞、王待、王翁、黃先同等人發起進行修繕。

民國38年（1949）林老錦與地方耆老王典、黃喜、王通、王德安、王玉禮、林萬盛、王趕、王專與董事長王天雨等再度發起修葺。

民國71年（1982)管理委員會鑑於廟宇年久破損乃倡議重建，將原有木造廟與拆除，改建為鋼筋水泥建物，至民國74年（1985) 竣工。